Определение остаточных растворителей в фармацевтических ингредиентах и препаратах

Методы определения остаточных растворителей в производстве фармацевтических ингредиентов и препаратов

Остаточные растворители — это органические вещества, которые используются или образуются при изготовлении активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и препаратов. Подходящий выбор растворителя для синтеза лекарственного вещества может увеличить выход или определить такие характеристики препарата, как кристаллическая форма, чистота и растворимость. Поэтому растворитель иногда может являться критическим параметром в процессе синтеза.

Растворители не полностью удаляются практическими технологиями производства, поэтому остатки растворителей могут возникать на разных стадиях фармацевтического производства как в процессе синтеза, так и при очистке и формировании препаратов.

Поскольку остаточные растворители не обладают терапевтическим эффектом, все остаточные растворители следует удалить, насколько это возможно, чтобы соответствовать спецификациям продукта, надлежащей производственной практике или другим требованиям по качеству. Лекарственные средства не должны содержать более высоких уровней остаточных растворителей, чем это можно подтвердить данными по безопасности.

Присутствие остаточных растворителей в значительном количестве может оказать токсическое влияние на здоровье человека или приводить к изменению эффективности препарата, поэтому их содержание в лекарстве подлежит обязательному контролю и регламентации. Для обеспечения универсальности практик фармацевтического производства и безопасности пациентов регуляторными органами установлены строгие ограничения допустимых уровней остаточных растворителей в фармацевтических продуктах.

Стандарты, регулирующие анализ остаточных растворителей

Разработка и использование методов определения остаточных растворителей в АФИ и препаратах регулируется рядом международных и национальных организаций.

Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтической продукции для использования человеком (ICH) разработал рекомендации по тестированию остаточных растворителей в фармацевтических препаратах. Руководства ICH содержат рекомендации по выбору методов, валидации методов и отчетам о результатах. Рекомендации ICH Q3C предоставляют исчерпывающую информацию о приемлемом уровне остаточных растворителей в фармацевтических продуктах. Эти инструкции разделяют растворители на классы на основе их потенциальной токсичности и устанавливают соответствующие ограничения.

Производители фармпрепаратов ориентируются также на Фармакопею США (USP) и Европейскую фармакопею (EP) — сборники стандартов для фармацевтических продуктов. USP и EP содержат данные о требованиях к тестированию остаточных растворителей в АФИ и препаратах.

Методы определения остаточных растворителей в АФИ и препаратах постоянно совершенствуются. Разрабатываются новые методы, более чувствительные, более точные и воспроизводимые. Эти методы помогают гарантировать, что уровни остаточных растворителей в фармацевтических продуктах сведены к минимуму для защиты здоровья людей.

Классификация остаточных растворителей

Растворители 1 класса

Растворители 1 класса считаются наиболее опасными из-за их высокой токсичности. Они имеют низкий показатель максимально допустимого суточного поступления, поэтому их следует вообще избегать или минимизировать использование по возможности. Известно, что эти растворители вызывают рак, мутации или имеют репродуктивную токсичность. Среди этих соединений, например: бензол, четыреххлористый углерод и хлороформ.

Растворители 2 класса

Растворители 2 класса имеют промежуточный уровень токсичности. Несмотря на то, что они менее токсичны, чем растворители класса 1, они все же представляют риск для здоровья человека и нуждаются в тщательном контроле. К растворителям класса 2 относятся ацетон, метиленхлорид и этанол.

Растворители 3 класса

Растворители 3 класса имеют низкий уровень токсичности и считаются менее опасными. Они обладают высоким допустимым лимитом суточного поступления и в целом признаны безопасными для использования в фармацевтических продуктах. Растворители класса 3 не связаны со значительным риском для здоровья при нормальных условиях использования. Эта группа включает этилацетат, изопропанол и пропиленгликоль.

Потенциальные риски воздействия остаточных растворителей:

• Канцерогенность. Доказано, что длительное влияние даже в низких количествах таких растворителей класса 1, как бензол и четыреххлористый углерод, может увеличить риск развития рака.

• Мутагенность: растворители класса 1 и 2 могут вызывать мутации в ДНК. Это может привести к генетическим аномалиям и наследственным расстройствам у людей, подвергшихся воздействию этих веществ.

• Репродуктивная токсичность: действие определенных растворителей связано с репродуктивной токсичностью — они наносят вред развитию плода и увеличивают риск врожденных аномалий.

• Повреждение органов: остатки растворителей могут негативно влиять на различные органы, такие как печень, почки и нервная система. Хроническое влияние растворителей может привести к дисфункции органов и долгосрочным проблемам со здоровьем.

• Аллергические реакции: некоторые люди могут проявлять гиперчувствительность или аллергические реакции при воздействии определенных растворителей. Эти реакции могут варьироваться от раздражения кожи до серьезных системных реакций.

Современные методы анализа остаточных растворителей

Наличие остатков растворителей в АФИ и препаратах может представлять опасность для здоровья человека. Известно, что некоторые растворители оказывают канцерогенное, мутагенное или тератогенное воздействие. Другие могут вызвать повреждение печени, почек или нервной системы. Кроме того, остаточные растворители могут взаимодействовать с другими ингредиентами фармацевтического продукта, потенциально приводя к непредсказуемым побочным эффектам.

Поэтому важно обладать методами определения количества остаточных растворителей в АФИ и препаратах. Эти методы должны быть точными, чувствительными и воспроизводимыми и предоставлять возможность выявлять широкий спектр растворителей.

Существует ряд современных методов определения остаточных растворителей в АФИ и препаратах, которые позволяют разделить, идентифицировать и количественно определить растворители в сложных матрицах, таких как АФИ и препараты. Среди них:

• Газовая хроматография (ГХ): ГХ является одним из основных методов анализа летучих органических соединений. Это чувствительный и точный метод, который можно использовать для обнаружения широкого спектра растворителей. Образец испаряется и вводится в колонку ГХ, где он разделяется на составляющие компоненты на основе их взаимодействия с неподвижной фазой. Для определения остаточных растворителей могут применяться различные детекторы, например, пламенно-ионизационный или масс-спектрометрический детектор.

• Жидкостная хроматография (ЖХ): ЖХ является еще одним широко распространенным методом анализа органических соединений. Он не так чувствителен, как ГХ, но его можно использовать для анализа более широкого диапазона растворителей. Методы жидкостной хроматографии, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) и ультравысокоэффективная жидкостная хроматография (UHPLC), получили распространение в анализе остаточных растворителей благодаря их способности анализировать более широкий спектр соединений, включая полярные и нелетучие соединения. Методы ЖХ часто используют в качестве детекторов УФ-Вид спектрофотометры и масс-спектрометры.

• Парофазная газовая хроматография (HS-GC): HS-GC – это специализированный метод ГХ с применением парофазного пробоотборника, который используется для анализа летучих органических соединений. Этот метод более чувствителен по сравнению с обычной ГХ и часто используется для анализа остаточных растворителей в АФИ и препаратах. Парофазная газовая хроматография особенно полезна при анализе твердых или жидких проб, содержащих остаточные растворители. Метод предусматривает уравновешивание паровой фазы образца инертным газом в герметичном флаконе, а затем впрыскивание газа в систему ГХ. Эта техника устраняет необходимость непосредственно вводить жидкий образец, предотвращая загрязнение колонки и повышая точность анализа.

• ИК-Фурье спектроскопия (FTIR): FTIR является мощным аналитическим методом, который можно использовать для идентификации и количественного определения широкого диапазона соединений. Спектроскопия FTIR предлагает неразрушающий и быстрый подход к обнаружению остаточных растворителей. Техника основана на взаимодействии молекул с инфракрасным излучением, создавая спектр, обнаруживающий молекулярные колебания, характерные для определенных функциональных групп. Количественное определение может быть достигнуто с помощью калибровочных кривых или статистических методов.

Выбор метода и детектора для определения остаточных растворителей зависит от типа, количества и свойств растворителей, которые необходимо определить.

Система газовой хроматографии PerkinElmer GC 2400

Предлагаем ознакомиться с уникальными возможностями определения остаточных растворителей класса 1, 2 и 3 с помощью системы PerkinElmer GC 2400 с пламенно-ионизационным детектором (FID) и парофазным пробоотборником PerkinElmer HS 2400, которые демонстрируют улучшенную точность, производительность и оптимизацию лабораторного времени.