Визначення залишкових розчинників у фармацевтичних інгредієнтах і препаратах

Методи визначення залишкових розчинників у виробництві фармацевтичних інгредієнтів і препаратів

Залишкові розчинники — це органічні речовини, які використовуються або утворюються під час виготовлення активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) і препаратів. Відповідний вибір розчинника для синтезу лікарської речовини може збільшити вихід або визначити такі характеристики препарата, як кристалічна форма, чистота та розчинність. Тому розчинник іноді може бути критичним параметром у процесі синтезу.

Розчинники не повністю видаляються практичними технологіями виробництва, тому залишки розчинників можуть виникати на різних стадіях фармацевтичного виробництва — як у процесі синтезу, так і під час очищення та формування препаратів. 

Оскільки залишкові розчинники не мають терапевтичного ефекту, усі залишкові розчинники слід видалити, наскільки це можливо, щоб відповідати специфікаціям продукту, належній виробничій практиці або іншим вимогам щодо якості. Лікарські засоби не повинні містити вищих рівнів залишкових розчинників, ніж це можна підтвердити даними щодо безпеки.

Присутність залишкових розчинників у значній кількості може мати токсичний вплив на здоров’я людини або призводити до зміни ефективності препарату, тому їх вміст у ліках підлягає обов’язковому контролю і регламентації. Щоб забезпечити універсальність практик фармацевтичного виробництва та безпеку пацієнтів, регуляторними органами встановлені суворі обмеження допустимих рівнів залишкових розчинників у фармацевтичних продуктах.

Стандарти, що регулюють аналіз залишкових розчинників

Розробка та використання методів визначення залишкових розчинників в АФІ та препаратах регулюється рядом міжнародних та національних організацій. 

Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до фармацевтичної продукції для використання людиною (ICH) розробила рекомендації щодо тестування залишкових розчинників у фармацевтичних препаратах. Настанови ICH містять рекомендації щодо вибору методів, валідації методів і звітування про результати. Рекомендації ICH Q3C надають вичерпну інформацію про прийнятні рівні залишкових розчинників у фармацевтичних продуктах. Ці вказівки класифікують розчинники на класи на основі їх потенційної токсичності та встановлюють відповідні обмеження. 

Виробники фармпрепаратів орієнтуються також на Фармакопею США (USP) та Європейську фармакопею (EP) — це збірники стандартів для фармацевтичних продуктів. USP і EP містять дані щодо вимог до тестування залишкових розчинників в АФІ та препаратах.

Методи визначення залишкових розчинників в АФІ та препаратах постійно вдосконалюються. Розробляються нові методи, які є більш чутливими, точнішими та більш відтворюваними. Ці нові методи допомагають гарантувати, що рівні залишкових розчинників у фармацевтичних продуктах зведені до мінімуму для захисту здоров’я людей.

Класифікація залишкових розчинників

Розчинники 1 класу

Розчинники 1 класу вважаються найбільш небезпечними через їх високу токсичність. Вони мають низький показник максимально допустимого добового надходження, тому їх слід взагалі уникати або мінімізувати використання наскільки можливо. Відомо, що ці розчинники спричиняють рак, мутації або мають репродуктивну токсичність. Серед цих сполук, наприклад: бензол, чотирихлористий вуглець і хлороформ.

Розчинники 2 класу

Розчинники 2 класу мають проміжний рівень токсичності. Незважаючи на те, що вони менш токсичні, ніж розчинники класу 1, вони все ж становлять ризик для здоров’я людини та потребують ретельного контролю. До розчинників класу 2 відносяться ацетон, метиленхлорид і етанол.

Розчинники 3 класу 

Розчинники 3 класу мають низький рівень токсичності і вважаються найменш небезпечними. Вони мають високий допустимий ліміт добового надходження і загалом визнані безпечними для використання у фармацевтичних продуктах. Розчинники класу 3 не пов’язані зі значним ризиком для здоров’я за нормальних умов використання. До розчинників класу 3 включають етилацетат, ізопропанол і пропіленгліколь.

Потенційними ризиками впливу залишкових розчинників є:

• Канцерогенність. Доведено, що тривалий вплив навіть у низьких кількостях таких розчинників класу 1, як бензол і чотирихлористий вуглець, може збільшити ризик розвитку раку.

• Мутагенність: деякі розчинники класу 1 і 2 можуть викликати мутації в ДНК. Це може призвести до генетичних аномалій і спадкових розладів у людей, які зазнали впливу цих речовин.

• Репродуктивна токсичність: дія певних розчинників пов’язана з репродуктивною токсичністю — вони завдають шкоди розвитку плоду та збільшують ризик вроджених вад.

• Пошкодження органів: залишки розчинників можуть негативно впливати на різні органи, як-от печінку, нирки та нервову систему. Хронічний вплив розчинників може призвести до дисфункції органів і довгострокових проблем зі здоров’ям.

• Алергічні реакції: деякі люди можуть проявляти гіперчутливість або алергічні реакції під час впливу певних розчинників. Ці реакції можуть варіюватися від подразнення шкіри до серйозних системних реакцій.

Сучасні методи аналізу залишкових розчинників

Наявність залишків розчинників в АФІ та препаратах може становити низку ризиків для здоров’я людини. Відомо, що деякі розчинники чинять канцерогенний, мутагенний або тератогенний вплив. Інші можуть спричинити пошкодження печінки, нирок або нервової системи. Крім того, залишкові розчинники можуть взаємодіяти з іншими інгредієнтами фармацевтичного продукту, потенційно призводячи до несподіваних побічних ефектів.

З цих причин важливо мати методи визначення кількості залишкових розчинників в АФІ та препаратах. Ці методи мають бути точними, чутливими та відтворюваними і надавати можливість виявляти широкий спектр розчинників.

Існує низка сучасних методів визначення залишкових розчинників в АФІ та препаратах, які дозволяють розділити, ідентифікувати і кількісно визначити розчинники у складних матрицях, як-от АФІ та препарати. Серед них:

• Газова хроматографія (ГХ): ГХ є одним із основних методів аналізу летких органічних сполук. Це чутливий і точний метод, який можна використовувати для виявлення широкого діапазону розчинників. Зразок випаровується та вводиться в колонку ГХ, де він розділяється на складові компоненти на основі їх взаємодії з нерухомою фазою. Для визначення залишкових розчинників можуть застосовуватися різні детектори, наприклад, полум'яно-іонізаційний або мас-спектрометричний детектор.

• Рідинна хроматографія (РХ): РХ є ще одним широко розповсюдженим методом аналізу органічних сполук. Він не такий чутливий, як ГХ, але його можна використовувати для аналізу більш широкого діапазону розчинників. Методи рідинної хроматографії, як-от високоефективна рідинна хроматографія (HPLC) і ультрависокоефективна рідинна хроматографія (UHPLC), набули поширення в аналізі залишкових розчинників завдяки їхній здатності аналізувати більш широкий спектр сполук, включно з полярними та нелеткими сполуками. Методи РХ часто використовують у якості детекторів УФ-Вид спектрофотометри та мас-спектрометри.

• Парофазна газова хроматографія (HS-GC): HS-GC — це спеціалізований метод ГХ із застосуванням парофазного пробовідбірника, який використовується для аналізу летких органічних сполук. Цей метод є більш чутливим у порівнянні зі звичайною ГХ і часто використовується для аналізу залишкових розчинників в АФІ та препаратах. Парофазна газова хроматографія особливо корисна під час аналізу твердих або рідких проб, що містять залишкові розчинники. Метод передбачає врівноваження парової фази зразка інертним газом у герметичному флаконі, а потім впорскування газу в систему ГХ. Ця техніка усуває необхідність безпосередньо вводити рідкий зразок, запобігаючи забрудненню колонки та підвищуючи точність аналізу.

• ЧІ-Фур’є спектроскопія (FTIR): FTIR є потужним аналітичним методом, який можна використовувати для ідентифікації та кількісного визначення широкого діапазону сполук. Спектроскопія FTIR пропонує неруйнівний і швидкий підхід до виявлення залишкових розчинників. Техніка заснована на взаємодії молекул з інфрачервоним випромінюванням, створюючи спектр, який виявляє молекулярні коливання, характерні для певних функціональних груп. Кількісне визначення може бути досягнуто за допомогою калібрувальних кривих або статистичних методів. 

Вибір методу та детектора для визначення залишкових розчинників залежить від типу, кількості і властивостей розчинників, які потрібно визначити.

Система газової хроматографії PerkinElmer GC 2400

Пропонуємо ознайомитися з унікальними можливостями визначення залишкових розчинників класу 1, 2 і 3 за допомогою системи PerkinElmer GC 2400™ із полум'яно-іонізаційним детектором (FID) та парофазним пробовідбірником PerkinElmer HS 2400™, які демонструють покращену точність, продуктивність та оптимізацію лабораторного часу.